یکی از شگفتیهای سیستم ایمنی، توانایی آن در شناسایی عوامل بیماریزا و تشخیص آنها از سلولهای خود بدن است. میکروبهایی که سلامت ما را تهدید میکنند، یونیفرم نمیپوشند، یعنی هرکدامشان ظاهر متفاوتی از میکروبهای دیگر دارند. علاوه بر این، بسیاری از میکروبها به عنوان نوعی استتار، شباهتهایی با سلولهای انسان ایجاد کردهاند. بنابراین سیستم ایمنی چگونه متوجه میشود که به چه چیزی حمله و از چه چیزی محافظت کند؟ چرا حمله سیستم ایمنی به بدن ما، چندان زیاد نیست؟ 
پژوهشگران مدتها معتقد بودند که پاسخ این پرسشها را میدانند: اینکه سلولهای ایمنی از طریق فرآیندی به نام تحمل ایمنی مرکزی بالغ میشوند. با این حال، سیستم ایمنی بدن ما پیچیدهتر از آن چیزی است که تصور میکردند. مری برونکوف، فرد رامسدل و شیمون ساکاگوچی به دلیل کشفهایشان در مورد تحمل ایمنی محیطی، جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۲۰۲۵ را دریافت کردند. برندگان جایزه نوبل، نگهبانان سیستم ایمنی، یعنی سلولهای تی (T) تنظیمکننده (یا سلولهای تی مهارکننده)، را شناسایی کردند و بدین ترتیب پایه و اساس یک حوزه تحقیقاتی جدید را بنا نهادند. این اکتشافات همچنین منجر به ابداع روشهای درمانی جدید بالقوهای شد که هماکنون در آزمایشهای بالینی، در حال گذراندن مراحل ارزیابی است. امید است که بتوانیم بیماریهای خودایمنی را درمان کنیم، درمانهای موثرتری برای سرطان ارایه دهیم و از عوارض شدید پس از پیوند سلولهای بنیادی جلوگیری کنیم.
اکنون زمان آن رسیده است که زمینههای پژوهشهایی را که به جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی امسال، منجر شده است، بررسی کنیم. کارمان را با مرور کوتاهی درباره آنچه پژوهشگران در دهه ۱۹۹۰ در مورد سلولهای تی سیستم ایمنی میدانستند، شروع میکنیم. این سلولها که محافظان زندگی ما هستند، در مرکز این داستان جای دارند.
سلولهای تی، بازیگران اساسی در دفاع از بدن
سلولهای تی کمککننده دائما در بدن گشت میزنند. اگر یک میکروب مهاجم را کشف کنند، به دیگر سلولهای ایمنی هشدار میدهند که آنها هم به میکروبها حمله میکنند.
سلولهای تی کشنده (سلول Tسمی یا لنفوسیت T سمی)، سلولهایی را که توسط ویروس یا دیگر عوامل بیماریزا آلوده شدهاند، نابود میکنند. علاوهبراین میتوانند به سلولهای تومور حمله کنند.
علاوه بر اینها، سلولهای ایمنی دیگری با عملکردهای مختلف وجود دارند. با این حال، ما به آنها توجه نخواهیم کرد، زیرا در این داستان سلولهای تی در مرکز توجه قرار دارند.
حسگرهایی که میتوانند مهاجمان را پیدا کنند
تمام سلولهای تی، پروتئینهای خاصی به نام گیرندههای سلول تی روی سطح خود دارند. این گیرندهها را میتوان به نوعی حسگر تشبیه کرد. سلولهای تی با استفاده از این حسگرها، میتوانند سلولهای دیگر را اسکن کنند تا دریابند که آیا بدن مورد حمله قرار گرفته است یا خیر. گیرندههای سلول تی خاص هستند زیرا مانند قطعات پازل، هرکدامشان شکلهای متفاوتی دارند. آنها از ژنهای زیادی ساخته شدهاند که به طور تصادفی با هم ترکیب شدهاند. در تئوری، این بدان معناست که بدن میتواند بیش از ۱۰۱۵ گیرنده سلول تی مختلف بسازد.
تعداد زیاد سلولهای تی با گیرندههای مختلف تضمین میکند که همیشه تعدادی سلول وجود دارد که میتواند شکل یک میکروب مهاجم را تشخیص دهد (شکل ۲)، از جمله ویروسهای مهاجم جدید، میتوان به ویروسی که موجب همهگیری کووید-۱۹ در سال ۲۰۱۹ شد، اشاره کرد. با این حال، بدن ناگزیر، برخی گیرندههای سلول تی را نیز ایجاد میکند که میتوانند به قسمتهایی از بافتهای خود بدن انسان متصل شوند. بنابراین، چه چیزی باعث میشود سلولهای تی به میکروبهای مهاجم واکنش نشان دهند اما به سلولهای خود ما واکنش نشان ندهند؟
سلولهای تی که به بافت خود بدن واکنش میدهند، حذف میشوند.
پژوهشگران در دهه ۱۹۸۰، دریافتند که وقتی سلولهای تی در تیموس بالغ میشوند، تحت نوعی آزمایش قرار میگیرند که در نتیجه آن، سلولهای تی که پروتئینهای خود بدن (درونزا) واکنش میدهند، حذف میشوند (شکل ۳). این فرآیند انتخاب، تحمل مرکزی نام دارد.
علاوه بر این، برخی از محققان به وجود نوعی سلول که آنها را سلولهای تی تنظیمکننده مینامیدند (با نام قبلی سلولهای T سرکوبکننده)، مشکوک بودند. آنها معتقد بودند که این سلولها با سلولهای تی که از آزمایش در تیموس عبور کرده بودند، سر و کار دارند. با این حال، چند پژوهشگر در این زمینه از آزمایشهای خود به نتایج دور از ذهنی رسیدند. وقتی مشخص شد که برخی از شواهد مربوط به سلولهای تی تنظیمکننده نادرست است، پژوهشگران کل فرضیه را رد کردند و این حوزه تحقیقاتی کم و بیش رها شد.
با این حال، یک پژوهشگر خلاف جهت آب شنا کرد. نام او شیمون ساکاگوچی است که در موسسه تحقیقات مرکز سرطان آیچی در ناگویا، ژاپن کار میکرد.
دیدگاه ساکاگوچی: سیستم ایمنی باید یک محافظ امنیتی داشته باشد
شیمون ساکاگوچی از یک آزمایش قبلی و متناقض که همکارانش انجام داده بودند، الهام گرفت. برای درک نقش تیموس در رشد و بلوغ سلولهای تی، آنها این اندام را با جراحی از موشهای تازه متولد شده خارج کردند. آنها فرض کردند که موشها سلولهای تی کمتری تولید میکنند و سیستم ایمنی ضعیفتری دارند. با این حال، اگر این عمل سه روز پس از تولد موشها انجام شود، سیستم ایمنی بیش از حد فعال میشود و به شدت فعالیت میکند و در نتیجه موشها به طیف وسیعی از بیماریهای خودایمنی مبتلا میشوند.
شیمون ساکاگوچی برای درک بهتر این پدیده، در آغاز دهه ۱۹۸۰، سلولهای تی را در موشهای بالغی که از نظر ژنتیکی یکسان بودند، جدا کرد و آنها را به موشهای بدون تیموس تزریق کرد. این کار تأثیر جالبی داشت: به نظر میرسید سلولهای تی وجود دارند که میتوانند موشها را از بیماریهای خودایمنی محافظت کنند (شکل ۴).
این آزمایش و آزمایشهای دیگر که نتایج مشابه داشتند، ساکاگوچی را متقاعد کرد که سیستم ایمنی باید نوعی محافظ امنیتی داشته باشد، محافظی که دیگر سلولهای تی را آرام کرده و آنها را کنترل کند. اما این چه نوع سلولی است؟
ساکاگوچی دسته جدیدی از سلولهای T را کشف میکند
وقتی پژوهشگران میخواهند بین سلولهای تی تمایز قائل شوند، از پروتئینهایی که روی سطح سلولها قرار دارند، استفاده میکنند. سلولهای تی کمککننده به دلیل وجود پروتئینی به نام CD4 قابل تشخیص هستند، در حالی که سلولهای تی کشنده با CD8 مشخص میشوند.
ساکاگوچی در آزمایشی که موشها را از بیماریهای خودایمنی محافظت کرد، از سلولهایی که روی سطحشان CD4 (سلولهای تی کمککننده)، داشتند، استفاده کرد. معمولا این سلولها سیستم ایمنی را فعال میکنند و به کار میاندازند، اما در آزمایش ساکاگوچی، سیستم ایمنی مهار و غیرفعال شد. نتیجهگیری او این بود که باید انواع مختلفی از سلولهای تی وجود داشته باشند که CD4 را خود دارند.
ساکاگوچی برای آزمایش فرضیه خود، نیاز داشت راهی برای تشخیص انواع مختلف سلولهای تی پیدا کند. این کار بیش از یک دهه طول کشید، او در سال ۱۹۹۵ او یک دسته کاملا جدید از سلولهای تی را به جهان معرفی کرد. او در مجله ایمونولوژی نشان داد که این سلولهای تی (که سیستم ایمنی را آرام یا غیرفعال میکنند) نه تنها با حمل CD4 روی سطح خود، بلکه با پروتئینی به نام CD25 نیز مشخص میشوند (شکل ۵).
این دسته از سلولهای تی تازه شناسایی شده، سلولهای تی تنظیمکننده نامگذاری شدند. با این حال، بسیاری از محققان در مورد وجود آن تردید داشتند. آنها قبل از اینکه کشف ساکاگوچی را بپذیرند، به شواهد بیشتری نیاز داشتند که شواهد و اطلاعات موثر در پذیرش این موضوع را مری برونکوف و فرد رامسدل ارایه کردند.
اکنون زمان پرده دوم جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی ۲۰۲۵ فرا رسیده است. این بخش با تولد موشهای نر بیمار در آزمایشگاهی در ایالات متحده در دهه ۱۹۴۰ آغاز میشود.
یک جهش باعث شورش در سیستم ایمنی میشود
پژوهشگران در آزمایشگاهی در اوک ریج تنسی در حال بررسی پیامدهای تشعشعات بودند. کار آنها بخشی از پروژه منهتن و ساخت بمب اتمی بود. سویه موشی که نقش مهمی در جایزه نوبل امسال ایفا کرد، یک اتفاق نادر تکاملی بود. («سویه» یا strain به یک جمعیت ژنتیکی مشخص و نسبتا یکنواخت از یک میکروارگانیسم (مثل ویروس یا باکتری) گفته میشود که با دیگر سایر جمعیتهای همان گونه تفاوت ژنتیکی یا فنوتیپی دارد.) برخی از موشهای نر با پوست فلسدار و پوسته پوسته، طحال و غدد لنفاوی بسیار بزرگ متولد شدند که اتفاق غیرمنتظرهای بود. این موشها فقط چند هفته زنده ماندند.
سویه موش (که به آن اسکرفی (scurfy) میگویند)، توجه محققان را به خود جلب کرد. ژنتیک مولکولی در آن زمان در مراحل ابتدایی بود، اما آنها متوجه شدند که جهشی که باعث این بیماری میشود، باید روی کروموزوم X موشها قرار داشته باشد. نیمی از کل این موشهای نر بیمار بودند، اما موشهای ماده میتوانند با این جهش زندگی کنند زیرا دو کروموزوم X دارند که یکی از آنها DNA سالم دارد. بنابراین موشهای ماده جهش اسکرفی را به نسلهای جدید منتقل میکنند.
در دهه ۱۹۹۰ (که ابزارهای مولکولی به شکل قابل توجهی دقیقتر شده بودند)، پژوهشگران بررسی کردند که چرا موشهای نر اسکرفی تا این حد بیمار میشوند. معلوم شد سلولهای تی که بافتها را تخریب میکنند، به اندامهای آنها حمله میکند. به دلایلی، به نظر میرسید جهش اسکرفی باعث شورش در سیستم ایمنی میشود.
برونکوف و رامسدل در جستجوی توضیحی برای بیماریهای خودایمنی
دو نفر از پژوهشگرانی که به جهش اسکرفی علاقهمند شدند، مری برونکوف و فرد رامسدل بودند. آنها در یک شرکت بیوتکنولوژی به نام Celltech Chiroscience در بوتل واشنگتن، ایالات متحده کار میکردند. این شرکت، داروهایی برای بیماریهای خودایمنی تولید میکرد و برونکوف و رامسدل متوجه شدند که موشهای اسکرفی میتوانند سرنخهای مهمی به آنها بدهند. اگر آنها میتوانستند مکانیسم مولکولی زیربنایی بیماری موشها را درک کنند، میتوانستند دیدگاههای تعیینکنندهای در مورد چگونگی ایجاد بیماریهای خودایمنی به دست آورند. بنابراین، تصمیمی بسیار مهم گرفتند: به دنبال ژن جهشیافته موشهای اسکرفی بگردند.
هم اکنون، میتوان در عرض چند روز کل ژنوم یک موش را نقشهبرداری و یک ژن جهشیافته را پیدا کرد اما در دهه ۱۹۹۰، این کار مانند جستجوی سوزن در یک انبار کاه بسیار بزرگ بود. رشته DNA که کروموزوم X را در موشها تشکیل میدهد، از حدود ۱۷۰ میلیون نوکلئوتید تشکیل شده است. یافتن جهش در این توده DNA امکانپذیر بود، اما به زمان، صبر و استفاده خلاقانه از ابزارهای زیستشناسی مولکولی آن دوران نیاز داشت.
برونکوف و رامسدل سوزن را در انبار کاه دیانای پیدا کردند
نقشهبرداری نشان داده بود که جهش اسکرفی باید جایی در وسط کروموزوم ایکس باشد. برونکو و رامسدل موفق شدند آن ناحیه را به حدود ۵۰۰ هزار نوکلئوتید محدود کنند. سپس کار زمانبر نقشهبرداری دقیق از آن ناحیه از کروموزوم ایکس را آغاز کردند. 
این کار مدت زیادی طول کشید. با اتمام کار برونکوف و رامسدل، مشخص شد که این ناحیه حاوی ۲۰ ژن بالقوه است. چالش بعدی آنها مقایسه این ژنها در موشهای سالم و موشهای اسکرفی بود. آنها تکبهتک ژنها را بررسی کردند و زمانی که بیستمین و آخرین ژن برا بررسی کردند، موفق شدند و به هدفشان رسیدند. آنها پس از سالها تلاش و کوشش، سرانجام جهش اسکرفی را پیدا کردند (شکل ۶).
این ژن معیوب قبلا ناشناخته بود، اما شباهتهای زیادی با گروهی از ژنها به نام forkhead box یا FOX داشت. این ژنها فعالیت ژنهای دیگر را تنظیم میکنند که میتوانند بر رشد سلول تأثیر بگذارند. مری برونکوف و فرد رامسدل این ژن جدید را Foxp3 نامیدند.
کشف آنها علت یک بیماری مهم در انسان را آشکار کرد.
برانکوف و رامسدل در طول پژوهش خود به این فکر افتادند که یک بیماری خودایمنی نادر به نام IPEX که به کروموزوم X نیز مرتبط است، شاید نوع انسانی بیماری موشهای اسکرفی باشد. آنها با جستجوی پایگاه دادهای که محققان اطلاعات مربوط به ژنهای تازه کشف شده را در آن ذخیره میکنند، معادل انسانی FOXP3 را یافتند. آنها با کمک متخصصان اطفال از سراسر جهان، نمونههایی از پسران مبتلا به IPEX جمعآوری کردند. وقتی نمونهها را نقشهبرداری کردند، واقعا جهشهای بیماریزایی را در ژن FOXP3 یافتند.
مری برونکوف و فرد رامسدل در سال ۲۰۰۱، در مجله Nature Genetics، اعلام کردند که جهش در ژن FOXP3 هم باعث بیماری انسانی به نام IPEX و هم باعث بیماری موشهای اسکرفی میشود. این یافتههای بسیار مهم، به فعالیت گسترده در چندین آزمایشگاه منجر شد. وقتی محققان قطعههای پازل را کنار هم گذاشتند، دریافتند ژن FOXP3 میتواند برای سلولهای تی تنظیمکننده (که ساکاگوچی کشف کرد) مهم باشد.
سلولهای T تنظیمکننده، نگهبانان امنیتی بدن
دو سال بعد، شیمون ساکاگوچی (و به زودی محققان دیگر) توانستند به شکل قانعکنندهای ثابت کنند که ژن FOXP3 رشد سلولهای تی تنظیمکننده را کنترل میکند. این سلولها از حمله اشتباه دیگر سلولهای تی به بافت خود بدن جلوگیری میکنند (شکل ۷)، که برای فرآیندی به نام تحمل ایمنی محیطی مهم است. علاوه بر این، سلولهای تی تنظیمکننده تضمین میکنند که سیستم ایمنی پس از حذف یک مهاجم، آرام شود، بنابراین دیگر با حداکثر سرعت به کار خود ادامه نمیدهد. 
دانش بنیادی که محققان از طریق کشف سلولهای تی تنظیمکننده و اهمیت آنها برای تحمل ایمنی محیطی به دست آوردهاند، باعث توسعه درمانهای پزشکی جدید بالقوه شده است. نقشهبرداری از تومورها نشان میدهد که آنها میتوانند تعداد زیادی از سلولهای تی تنظیمکننده را که از آنها در برابر سیستم ایمنی محافظت میکنند، جذب کنند. بنابراین پژوهشگران در تلاشند تا راههایی برای از بین بردن این دیواره سلولهای تی تنظیمکننده پیدا کنند تا سیستم ایمنی بتواند به تومورها دسترسی پیدا کند.
اما از طرف دیگر، پژوهشگران در بیماریهای خودایمنی، سعی میکنند تشکیل سلولهای تی تنظیمکننده بیشتر را تقویت کنند. در بررسیهای آزمایشی، به بیماران اینترلوکین-۲ میدهند، مادهای که باعث رشد سلولهای تی تنظیمکننده میشود. محققان همچنین در حال بررسی این موضوع هستند که آیا میتوان از اینترلوکین-۲ برای جلوگیری از رد عضو پس از پیوند استفاده کرد یا خیر.
یکی دیگر از استراتژیهایی که پژوهشگران برای کند کردن سیستم ایمنی بیشفعال آزمایش میکنند، جداسازی سلولهای تی تنظیمکننده از بیمار و تکثیر آنها در آزمایشگاه است. سپس این سلولها به بیمار بازمیگردانند که باعث میشود سلولهای تی تنظیمکننده بیشتری در بدن وجود داشته باشد. علاوه بر این، در برخی موارد، پژوهشگران سلولهای تی را اصلاح میکنند و آنتیبادیهایی را روی سطح آنها قرار میدهند که مانند یک برچسب آدرس عمل میکند. این کار به پژوهشگران امکان میدهد این محافظان سلولی را به عنوان مثال به کبد یا کلیه پیوندی بفرستند و از این اندامها در برابر حمله سیستم ایمنی محافظت کنند.
نمونههای بسیار بیشتری از آزمایش پژوهشگران در مورد چگونگی استفاده از سلولهای تی تنظیمکننده برای مبارزه با بیماریها وجود دارد. مری برونکوف، فرد رامسدل و شیمون ساکاگوچی از با کشفهای تاثیرگذار خود، دانش بنیادی در مورد چگونگی تنظیم و کنترل سیستم ایمنی ارایه دادهاند. بنابراین پژوهشهای آنها بیشترین سود را برای بشر به ارمغان آورده است.
دیدگاهتان را بنویسید